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서방형 부형제 시장 성장 보고서 2030: 상세 분석
보고서 개요
서방형 부형제 시장은 2025년부터 2030년까지의 예측 기간 동안 연평균 7.1%의 견고한 성장률(CAGR)을 기록할 것으로 전망됩니다. 이 시장 보고서는 제품 유형(젤라틴, 폴리머, 미네랄, 설탕 및 기타 제품 유형), 투여 경로(경구, 근육주사, 피하주사, 경피, 정맥주사 및 기타 투여 경로), 기술(표적 전달, 미세캡슐화, Wurster 기술 및 기타 기술), 그리고 지역(북미, 유럽, 아시아 태평양 등)별로 시장을 세분화하여 심층적으로 분석합니다. 특히 아시아 태평양 지역이 가장 빠르게 성장하는 시장으로 부상하고 있으며, 북미 지역은 가장 큰 시장 점유율을 차지하고 있습니다. 현재 시장 집중도는 낮은 수준을 보이며, 이는 다양한 기업들이 경쟁하고 있음을 시사합니다.
시장 분석 및 주요 동인
COVID-19 팬데믹은 서방형 부형제 시장에 초기에는 부정적인 영향을 미쳤습니다. 주요 활성 제약 성분(API) 및 제네릭 의약품 공급국인 인도와 중국의 수출 금지로 인한 잠재적 공급 부족은 여러 국가 정부로 하여금 공급망 자급자족을 고려하고 위기 상황에서의 의약품 부족을 방지하기 위한 규제를 발표하게 했습니다. 일례로, 유럽연합 집행위원회는 2020년 3월 외국인 직접 투자(FDI) 및 제3국으로부터의 자본 자유 이동에 대한 새로운 지침을 발표하며, 특히 보건 시장에 영향을 미치는 EU 내 외국인 투자는 EU 시민의 건강 수요 충족 능력에 부정적인 영향을 미치지 않도록 위험 평가를 받아야 한다고 명시했습니다. COVID-19를 둘러싼 불확실성은 글로벌 의약품 공급망 유지의 어려움을 부각시켰으나, 전 세계적으로 시장이 재개되면서 서방형 부형제 시장은 다시 활력을 되찾고 있습니다.
시장의 성장은 주요 시장 참여자들의 적극적인 신제품 출시 이니셔티브에 의해 크게 주도되고 있습니다. 예를 들어, 2022년 3월 Athena Bioscience LLC는 고혈압 치료를 위한 유일한 1일 1회 복용 클로니딘 서방형 정제인 Nexiclon XR을 출시했습니다. 이 제품은 Athena가 2021년 2월 Tris Pharma Inc.로부터 상업화 독점권을 획득한 것입니다. 유사하게, 2022년 7월 Dr. Reddy’s Laboratories Ltd는 미국 FDA의 승인에 따라 미국 시장에 Toviaz(fesoterodine fumarate)의 제네릭 치료 동등물인 Dr. Reddy’s Fesoterodine Fumarate Extended-Release Tablets를 출시했습니다. 이러한 혁신적인 제품 출시는 예측 기간 동안 시장 성장을 촉진할 핵심 동력으로 작용할 것입니다.
또한, 기존 제형 대비 서방형 제형이 제공하는 다양한 이점과 항생제 내성 문제도 시장 성장의 주요 요인으로 꼽힙니다. 제약 제품 마케터의 주요 과제 중 하나는 환자의 약물 순응도입니다. 약물을 하루에 여러 번 투여해야 할 경우, 환자의 약물 수용도는 상당히 감소하여 치료 효과가 저하될 위험이 있습니다. 이러한 문제를 해결하기 위한 표준적인 방법은 활성 성분을 장기간에 걸쳐 꾸준히 방출하는 제형으로 약물을 제조하는 것입니다. 서방형 프로파일은 최대 24시간 동안 활성 성분의 맞춤형 투여를 가능하게 합니다. 이러한 방출 속도를 달성하는 일반적인 방법으로는 필름 코팅, 서방형 매트릭스 또는 서방형 약물 함유 과립의 사용이 있습니다. 이러한 서방형 제형은 제약 산업에서 상당한 주목을 받아왔으며, 기존 및 신약에 대한 환자의 경험을 개선하는 중요한 도구로 계속 활용될 것으로 기대됩니다. 또한, 기업과 제형 개발자에게는 잠재적인 제네릭 제품을 시장의 표준 즉시 방출 버전과 차별화할 수 있는 매력적인 기회를 제공합니다.
주요 시장 동향 및 통찰
1. 경구 투여 경로의 지배적 시장 점유율:
약물 전달의 다양한 경로 중 경구 투여 경로는 환자 편의성, 비침습성, 경제성 등의 이유로 가장 선호되는 경로입니다. 기존 경구 제형은 몇 가지 한계를 가지고 있는데, 서방형 및 조절 방출 약물 전달 시스템은 일정한 혈장 약물 농도를 유지하고 약물의 방출 속도를 지연시켜 작용 시간을 연장함으로써 이러한 한계를 해결하는 데 도움을 줍니다. 이러한 약물의 장점과 함께 지속적인 개발 및 출시는 해당 부문의 성장을 증가시키고 있습니다.
예를 들어, 2020년 6월 Novartis의 사업부인 Sandoz는 영국 및 기타 유럽 국가에서 1일 1회 복용하는 제네릭 타크로리무스 캡슐인 Dailiport를 출시했습니다. 이는 성인 신장 및 간 이식 환자에게 사용되며 0.5mg, 1mg, 3mg, 5mg 용량으로 제공됩니다.
또한, 증가하는 협력 사례들도 해당 부문의 성장을 촉진하고 있습니다. 2022년 1월 Medicines Patent Pool(MPP)은 27개 제네릭 제조업체와 경구용 COVID-19 항바이러스제 몰누피라비르를 제조하여 105개 저소득 및 중간 소득 국가에 공급하기 위한 계약을 체결했습니다. 2022년 2월 Oakrum Pharma LLC는 ANI Pharmaceuticals와의 협력을 통해 미국 식품의약국(FDA)이 Cystadane1(베타인 무수물 경구 용액) 분말 180g 병의 제네릭 버전에 대한 간이 신약 신청(ANDA)을 승인하고 180일간의 경쟁 제네릭 치료(CGT) 독점권을 부여했다고 발표했습니다. 이러한 제네릭 제품 출시는 제네릭 경구용 제품의 판매 및 제조를 증가시켜 해당 부문의 성장을 촉진합니다. 2021년 10월 Merck & Co는 유엔 지원 Medicines Patent Pool(MPP)과 라이선스 계약을 체결하여 더 많은 기업이 실험적인 경구용 항바이러스 COVID-19 치료제의 제네릭 버전을 제조할 수 있도록 했습니다. 이러한 협력은 경구 투여 경로 부문의 지속적인 성장을 견인할 것으로 예상됩니다.
2. 북미 시장의 지배력:
북미는 예측 기간 동안 서방형 부형제 시장에서 가장 큰 점유율을 차지할 것으로 예상됩니다. 미국 서방형 부형제 산업은 새로운 활성 제약 성분(API)이 개발되고 새로운 기술(예: 신약 전달 시스템)이 채택됨에 따라 제약 산업의 발전과 함께 크게 발전할 것으로 보입니다.
예를 들어, 국립 만성 질환 예방 및 건강 증진 센터(National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion)에 따르면, 2021년 1월 기준으로 미국 성인 10명 중 6명은 만성 질환을 앓고 있으며, 10명 중 4명은 두 가지 이상의 만성 질환을 가지고 있습니다. 이러한 만성 질환들은 매년 미국 의료 시스템에 약 3조 8천억 달러에 달하는 막대한 의료 비용을 발생시킵니다. 이러한 높은 만성 질환 유병률은 혁신적인 약물 전달 시스템에 대한 수요를 증가시키며, 이에 따라 혁신적인 다기능 부형제 및 특수 혼합물이 예측 기간 동안 시장에 출시될 것으로 예상됩니다.
미국에서는 거시적 수준에서 의약품에 대한 전 세계적인 수요 증가가 의약품 생산 및 결과적으로 부형제 소비의 성장을 촉진했습니다. 예를 들어, 2022년 3월 인도 기반의 Natco Pharma는 마케팅 파트너인 Arrow International(이스라엘 제약사 Teva Pharmaceutical Industries의 계열사)와 함께 Celgene의 베스트셀러 암 치료제 Revlimid(레날리도마이드 캡슐)의 첫 번째 제네릭 버전을 미국 시장에 출시한다고 발표했습니다. 2021년 9월 Apotex Inc.는 캐나다에서 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군 치료를 위한 Revlimid 캡슐의 제네릭 형태인 APO-lenalidomide를 출시했습니다. 이러한 제네릭 제품 출시는 제네릭 의약품이 비교적 비용 효율적이기 때문에 최종 사용자에게 선호되어 시장 성장을 증가시킵니다. 따라서 위에서 언급된 요인들은 북미 시장의 지속적인 성장을 견인할 것으로 예상됩니다.
경쟁 환경
글로벌 서방형 부형제 시장은 경쟁이 치열하며 여러 주요 기업으로 구성되어 있습니다. 합병, 인수, 연구 및 마케팅을 위한 협력, 그리고 혁신적인 제품 개발 등은 경쟁자들이 시장 점유율을 높이기 위해 채택하는 주요 전략입니다. Allergan PLC, AstraZeneca, GlaxoSmithKline PLC, Mayne Pharma Group Limited, Mylan NV, Novartis AG, Pfizer Inc., Salix Pharmaceuticals, Sun Pharmaceutical Industries Ltd와 같은 기업들이 시장에서 상당한 점유율을 차지하고 있습니다.
최근 산업 발전 동향
* 2022년 9월: 인도 기반의 Nutriventia는 서방형 아슈와간다(Withania somnifera)인 Prolanza를 출시했습니다. Prolanza는 스트레스 관리를 위한 하루 종일 지속되는 지원을 제공하는 새로운 아슈와간다 뿌리 추출물입니다.
* 2022년 2월: Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd와 Pfizer Inc.는 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 수용체 길항제인 rimegepant에 대해 긍정적인 의견을 채택하여, 경구용 용해 정제(orally dissolving tablet) 형태의 75mg rimegepant에 대한 판매 허가를 권고했습니다.
이 보고서는 ‘서방형 부형제(Sustained Release Excipients)’ 시장에 대한 포괄적인 분석을 제공합니다. 서방형 부형제는 약물의 활성 성분과 함께 첨가되는 약리학적으로 비활성인 성분으로, 약물 방출을 조절하는 제형에 필수적인 역할을 합니다. 이는 리포솜이나 약물-고분자 접합체(예: 하이드로겔)와 같은 다양한 제형을 통해 구현될 수 있습니다.
보고서는 시장의 전반적인 개요, 연구 가정, 범위 및 방법론을 제시하며 시작합니다. 핵심 요약(Executive Summary)을 통해 주요 분석 결과를 한눈에 파악할 수 있도록 합니다.
시장 역학(Market Dynamics) 섹션에서는 시장 개요와 함께 주요 동인 및 제약 요인을 심층적으로 다룹니다. 주요 시장 동인으로는 기존 제형 대비 서방형 부형제의 향상된 이점과 항생제 내성 문제의 증가가 언급됩니다. 반면, 용량 덤핑(Dose Dumping)으로 인한 약물 독성 위험과 높은 활성 의약품 성분(API) 용량의 필요성은 시장 성장을 저해하는 주요 제약 요인으로 분석됩니다. 또한, 신규 진입자의 위협, 구매자 및 공급자의 교섭력, 대체 제품의 위협, 경쟁 강도 등을 포함하는 포터의 5가지 힘 분석(Porter’s Five Force Analysis)을 통해 시장의 경쟁 환경을 평가합니다.
시장 세분화(Market Segmentation)는 가치(USD million) 기준으로 상세하게 이루어집니다.
* 제품 유형별: 젤라틴, 폴리머, 미네랄, 당류 및 기타 제품 유형으로 분류됩니다.
* 투여 경로별: 경구, 근육주사, 피하주사, 경피, 정맥주사 및 기타 투여 경로를 포함합니다.
* 기술별: 표적 전달(Targeted Delivery), 미세캡슐화(Microencapsulation), 뷔르스터 기법(Wurster Technique) 및 기타 기술로 구분됩니다.
* 지역별: 북미(미국, 캐나다, 멕시코), 유럽(독일, 영국, 프랑스, 이탈리아, 스페인 및 기타 유럽), 아시아-태평양(중국, 일본, 인도, 호주, 한국 및 기타 아시아-태평양), 중동 및 아프리카(GCC, 남아프리카 및 기타 중동 및 아프리카), 남미(브라질, 아르헨티나 및 기타 남미) 등 전 세계 주요 지역 및 17개국에 대한 시장 규모와 동향을 다룹니다.
경쟁 환경(Competitive Landscape) 섹션에서는 Allergan PLC, AstraZeneca, GlaxoSmithKline PLC, Mayne Pharma Group Limited, Mylan NV, Novartis AG, Pfizer Inc., Salix Pharmaceuticals, Sun Pharmaceutical Industries Ltd. 등 주요 시장 참여 기업들의 프로필을 제공합니다.
보고서에 따르면, 서방형 부형제 시장은 예측 기간(2025-2030년) 동안 연평균 성장률(CAGR) 7.1%를 기록할 것으로 전망됩니다. 주요 시장 참여 기업으로는 Mylan N.V., Pfizer, Inc., Sun Pharmaceutical Industries Ltd., Salix Pharmaceuticals, Novartis AG 등이 있습니다. 지역별로는 북미가 2025년에 가장 큰 시장 점유율을 차지할 것으로 예상되며, 아시아-태평양 지역은 예측 기간 동안 가장 높은 CAGR로 성장할 것으로 전망됩니다. 보고서는 2019년부터 2024년까지의 과거 시장 규모와 2025년부터 2030년까지의 시장 규모를 예측합니다.
마지막으로, 시장 기회 및 미래 동향(Market Opportunities and Future Trends) 섹션을 통해 시장의 잠재력과 향후 발전 방향을 제시합니다.
1. 서론
- 1.1 연구 가정 및 시장 정의
- 1.2 연구 범위
2. 연구 방법론
3. 주요 요약
4. 시장 역학
- 4.1 시장 개요
- 4.2 시장 동인
- 4.2.1 기존 제형 대비 증가된 이점
- 4.2.2 항생제 내성
- 4.3 시장 제약
- 4.3.1 용량 덤핑으로 인한 약물 독성
- 4.3.2 고용량 API 필요성
- 4.4 포터의 5가지 힘 분석
- 4.4.1 신규 진입자의 위협
- 4.4.2 구매자/소비자의 교섭력
- 4.4.3 공급업체의 교섭력
- 4.4.4 대체 제품의 위협
- 4.4.5 경쟁 강도
5. 시장 세분화 (가치 기준 시장 규모 – 백만 USD)
- 5.1 제품 유형별
- 5.1.1 젤라틴
- 5.1.2 폴리머
- 5.1.3 미네랄
- 5.1.4 설탕
- 5.1.5 기타 제품 유형
- 5.2 투여 경로별
- 5.2.1 경구
- 5.2.2 근육 내
- 5.2.3 피하
- 5.2.4 경피
- 5.2.5 정맥 내
- 5.2.6 기타 투여 경로
- 5.3 기술별
- 5.3.1 표적 전달
- 5.3.2 미세캡슐화
- 5.3.3 워스터 기술
- 5.3.4 기타 기술
- 5.4 지역별
- 5.4.1 북미
- 5.4.1.1 미국
- 5.4.1.2 캐나다
- 5.4.1.3 멕시코
- 5.4.2 유럽
- 5.4.2.1 독일
- 5.4.2.2 영국
- 5.4.2.3 프랑스
- 5.4.2.4 이탈리아
- 5.4.2.5 스페인
- 5.4.2.6 기타 유럽
- 5.4.3 아시아 태평양
- 5.4.3.1 중국
- 5.4.3.2 일본
- 5.4.3.3 인도
- 5.4.3.4 호주
- 5.4.3.5 대한민국
- 5.4.3.6 기타 아시아 태평양
- 5.4.4 중동 및 아프리카
- 5.4.4.1 GCC
- 5.4.4.2 남아프리카
- 5.4.4.3 기타 중동 및 아프리카
- 5.4.5 남미
- 5.4.5.1 브라질
- 5.4.5.2 아르헨티나
- 5.4.5.3 기타 남미
6. 경쟁 환경
- 6.1 회사 프로필
- 6.1.1 Allergan PLC
- 6.1.2 AstraZeneca
- 6.1.3 GlaxoSmithKline PLC
- 6.1.4 Mayne Pharma Group Limited
- 6.1.5 Mylan NV
- 6.1.6 Novartis AG
- 6.1.7 Pfizer Inc.
- 6.1.8 Salix Pharmaceuticals
- 6.1.9 Sun Pharmaceutical Industries Ltd
- *목록은 ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис ис
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***** 참고 정보 *****
서방형 부형제는 의약품의 유효성분이 체내에서 일정한 시간 동안 서서히 방출되도록 조절하는 데 사용되는 첨가제를 의미합니다. 이는 약물의 혈중 농도를 치료 범위 내에서 안정적으로 유지하여 약효의 지속성을 높이고, 투여 횟수를 줄이며, 약물 농도의 급격한 변화로 인한 부작용을 최소화하는 것을 목적으로 합니다. 서방형 제제는 환자의 복약 순응도를 향상시키고, 약물의 치료 효과를 극대화하며, 특정 약물의 생체 이용률을 개선하는 데 중요한 역할을 수행합니다. 일반적으로 정제, 캡슐, 주사제 등 다양한 제형에 적용되어 의약품의 가치를 높이는 핵심 기술로 평가받고 있습니다.
서방형 부형제의 종류는 약물 방출 메커니즘에 따라 다양하게 분류됩니다. 첫째, 매트릭스형은 약물을 고분자 매트릭스 내에 분산시켜 약물이 매트릭스를 통해 확산되거나 매트릭스가 붕해되면서 서서히 방출되도록 합니다. 친수성 고분자(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스)와 불용성 고분자(예: 에틸셀룰로스, 아크릴 수지)가 주로 사용됩니다. 둘째, 코팅형은 약물 입자나 정제 표면을 반투과성 또는 불용성 고분자로 코팅하여 약물 방출 속도를 조절합니다. 코팅의 두께와 재료의 투과성에 따라 방출 속도가 정밀하게 제어됩니다. 셋째, 삼투압 펌프형은 반투과성 막으로 둘러싸인 제형 내부에 약물과 삼투압 활성 물질을 포함시켜, 체액이 제형 내부로 유입되면서 삼투압 차이에 의해 약물이 일정한 속도로 방출되도록 하는 고도로 정밀한 시스템입니다. 넷째, 이온교환수지형은 약물이 이온교환수지에 결합되어 있다가 위장관 내의 이온과 교환되면서 서서히 방출되는 방식으로, 주로 액상 제형이나 현탁액에 적용됩니다. 마지막으로, 지질 기반 제형은 지질 매트릭스나 리포좀, 나노입자 등을 활용하여 약물의 용해도와 생체 이용률을 개선하고 서방화를 유도하는 방식입니다.
서방형 부형제는 다양한 의약품 분야에서 광범위하게 활용됩니다. 가장 큰 용도는 환자의 투여 편의성을 증대시키는 것입니다. 1일 1회 투여 등으로 복약 횟수를 줄여 환자의 복약 순응도를 높이고, 복약 오류를 감소시킵니다. 또한, 약물의 혈중 농도를 치료 범위 내에서 일정하게 유지하여 약효의 지속성을 확보하고 약효 변동성을 줄임으로써 치료 효과를 극대화합니다. 약물의 급격한 최고 농도 도달을 방지하여 위장 장애, 중추신경계 부작용 등 용량 의존적 부작용을 감소시키는 데도 기여합니다. 이러한 장점들로 인해 고혈압, 당뇨, 천식 등 만성 질환 관리, 통증 관리, 정신 질환 치료제 등 장기적인 약물 복용이 필요한 분야에서 서방형 제제가 필수적으로 사용되고 있습니다. 특정 약물의 흡수 부위나 흡수 창(absorption window)을 고려하여 약물 방출을 조절함으로써 생체 이용률을 향상시키는 데도 중요한 역할을 합니다.
서방형 부형제 개발에는 다양한 첨단 기술이 융합됩니다. 고분자 과학 및 재료 공학은 다양한 생체 적합성 고분자(생분해성/비생분해성)의 개발 및 특성 제어에 필수적입니다. 제제 기술은 매트릭스 형성, 코팅 기술(필름 코팅, 미립자 코팅), 미세 캡슐화, 나노 입자 기술, 리포좀 기술 등 약물 방출을 정밀하게 조절하는 다양한 방법을 포함합니다. 공정 기술로는 압축 성형, 압출 성형, 분무 건조, 유동층 코팅, 용융 압출 등 정밀한 제형 제조 공정이 요구됩니다. 약물 동력학 및 약물 전달 시스템(DDS)은 약물의 체내 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME)을 예측하고, 이를 바탕으로 최적의 방출 프로파일을 설계하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 또한, 약물 방출 시험(dissolution test), 안정성 시험, 생체 내 약물 동력학 평가 등 제형의 품질과 성능을 검증하는 분석 기술도 매우 중요합니다.
서방형 부형제 시장은 고령화 및 만성 질환의 증가로 인해 지속적인 성장을 보이고 있습니다. 장기적인 약물 복용이 필요한 만성 질환 환자의 증가는 서방형 제제의 수요를 견인하는 주요 요인입니다. 환자의 복약 순응도 개선 요구 또한 시장 성장의 중요한 배경입니다. 복잡한 복용 스케줄로 인한 복약 오류를 줄이고 환자의 편의성을 높이는 것이 중요해지면서 서방형 제제의 가치가 더욱 부각되고 있습니다. 신약 개발 비용과 시간이 증가함에 따라 기존 약물의 제형 개선을 통한 부가가치 창출(Life Cycle Management) 전략의 일환으로 서방형 제제 개발이 활발하게 이루어지고 있습니다. 오리지널 서방형 제제의 특허 만료에 따라 제네릭 서방형 제제 시장도 확대되고 있으며, 각국 규제 당국은 서방형 제제의 품질 및 동등성 평가에 대한 엄격한 기준을 제시하며 시장의 건전한 성장을 유도하고 있습니다.
미래에는 서방형 부형제 기술이 더욱 고도화되고 다양화될 것으로 전망됩니다. 첫째, 개인 맞춤형 서방형 제제 개발이 가속화될 것입니다. 환자 개개인의 유전적 요인, 질병 상태 등에 맞춰 약물 방출 프로파일을 정밀하게 조절할 수 있는 기술이 발전할 것으로 기대됩니다. 둘째, 스마트 약물 전달 시스템의 등장이 예상됩니다. pH, 온도, 빛, 자기장 등 외부 자극에 반응하여 약물 방출을 조절하는 '스마트' 또는 '반응성' 서방형 제제 연구가 활발히 진행될 것입니다. 셋째, 복합 서방형 제제 기술이 발전하여 여러 약물을 동시에 서방화하거나, 동일 약물의 다른 방출 속도를 조합하여 복합적인 약효를 구현하는 것이 가능해질 것입니다. 넷째, 생체 적합성 및 생분해성 소재 개발이 지속되어 인체 내에서 안전하게 분해되어 제거되는 새로운 고분자 및 지질 소재가 등장할 것입니다. 마지막으로, 3D 프린팅 기술을 활용하여 복잡한 내부 구조를 가진 서방형 제제를 정밀하게 제조하고, 개인 맞춤형 제형을 생산하는 기술이 상용화될 가능성이 높습니다. 또한, 단백질, 펩타이드 등 바이오 의약품의 안정성을 유지하면서 서방화를 구현하는 기술 개발도 중요한 과제가 될 것입니다. 이러한 기술 발전은 환자 중심의 의약품 개발을 촉진하고, 치료 효과를 극대화하는 데 크게 기여할 것입니다.